…۵۸
شکل(۲-۲۶)……………………………………………………………………………………………………………………………………………….۵۹
شکل(۲-۲۷)……………………………………………………………………………………………………………………………………………….۵۹
شکل(۲-۲۸)……………………………………………………………………………………………………………………………………………….۶۰
شکل(۲-۲۹)شمای کلی از مسیرهای آنزیماتیک و غیر آنزیماتیک آراشیدونیک اسید……………………………۶۱
شکل(۲-۳۰)شمایی از تشکیل تعدادی از ایزوپروستان ها………………………………………………………………………..۶۲
شکل(۲-۳۱)تشکیل ایزوپروستان‌ها از آراشیدونیک اسید…………………………………………………………………………۶۲
شکل(۲-۳۲)F3-isoprostane………………………………………………………………………………………………………………64
شکل(۲-۳۳)مراحل لیپید پراکسیداسیون و تشکیل مالون دی آلدهید……………………………………………………۶۵
شکل(۲-۳۴)۴-هیدروکسی نوننال…………………………………………………………………………………………………………….۶۶
شکل(۲-۳۵)شمایی از NO و سوپراکسید و تولید پراکسی نیتریت………………………………………………………..۶۷
شکل (۲-۳۶) تصویری از تخریب سلولی ایجاد شده بر اثر پراکسی نیتریت تولید شده بوسیله‌ی سوپر اکسید و NO………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..68
شکل (۲-۳۷) شکل مربوط به ترکیبات مشابه ترکیبات بررسی شده………………………………………………………۷۱
شکل (۲-۳۸) تالیدوماید……………………………………………………………………………………………………………………………۷۲
شکل (۲-۳۹) فتالیمید……………………………………………………………………………………………………………………………..۷۲
شکل (۲-۴۰) نحوه سنتز ترکیبات مورد بررسی……………………………………………………………………………………….۷۳
شکل (۲-۴۱) ترکیبات مورد آزمایش به ترتیب از سمت چپ به راست از شماره ۱-۹ و ۳ ترکیب ۱۰و۱۱و۱۲…………………………………………………………………………………………………………………………………………………۷۴
شکل (۳-۱) گاواژ موش صحرایی………………………………………………………………………………………………………………۷۶
شکل (۳-۲) نحوه گرفتن موش صحرایی…………………………………………………………………………………………………..۷۷
خلاصه فارسی
گروهی از مشتقات N- آریل فتالیمید برای بررسی فعالیت ضد التهابی مورد ارزیابی قرار گرفتند.داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی به عنوان ضد درد و ضد التهاب محسوب میشوند و مکانیسم اولیه آنها مهار آنزیم سیکلواکسیژناز است. سیکلواکسیژناز آنزیم کلیدی در تهیه پروستاگلاندین و ترومبوکسان است و این محصولات سیکلواکسیژناز مدیاتورهای مهم در درد,تب و التهاب هستند.

در این پروژه برای سنجش پاسخ ضد التهابی مشتقات جدید N- آریل فتالیمید از تست Carrageenan induced rat Paw edema استفاده می شود.
ادم از طریق تزریق زیر جلدی ۰.۱ml از محلول   کاراژینان که در نرمال سالین حل شده است به کف پای راست موش صحرایی نیم ساعت بعد از گاواژ دوزهای مختلف مشتقات (تست) ایجاد می شود و سپس ضخامت کف پا، بخش داخلی تا خارجی توسط کولیس دیجیتال به فاصله زمانی ۵/۰، ۱، ۲، ۳، ۴ و ۵ ساعت بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود و ادم توسط تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود.
اثر ضد التهابی توسط درصد مهار ادم توسط فرمول زیر محاسبه می گردد:

: تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه کنترل)
: تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه تست)
البته یک گروه به عنوان گروه کنترل نیز داریم که فقط کاراژینان را به کف پای موش تزریق کرده و قطر التهاب را در زمان های ۰.۵، ۱، ۲، ۳، ۴ و ۵ ساعت بررسی می کنیم.
گروه دیگر که به عنوان گروه استاندارد هستند که شامل ۵ ترکیب (دیکلوفناک، ایندومتاسین، آسپرین، بروفن و مفنامیک اسید) می باشند به مقدار   به صورت خوراکی به موش داده میشود.
.

فصل اول
کلیات

ضرورت و اهمیت موضوع
تلاش برای دستیابی به داروهای ضد التهاب جدید با هدف افزایش کارایی و کاهش عوارض جانبی وجود دارد.سیکلواکسیژناز «COX» آنزیمی است که سنتز پروستاگلاندین از آراشیدونیک اسید «A.A» را کاتالیز می کند.از این جهت مهار فعالیت این آنزیم موجب توقف تولید پروستاگلاندین ها می شود و مهار پروستاگلاندین ها باعث بروز اثرات ضد دردی و ضد التهابی می گردد.(۱و۲) آنزیم سیکلواکسیژناز به دو ایزوفورم به نامهای-۱ COX و COX-2 وجود دارد.COX-1 در بیشتر سلولهای نرمال و بافتها یافت شده وظیفه سنتز پروستانوئیدها را بر عهده دارد که در حفظ فیزولوژی نرمال مخاط گوارش,کلیه و همچنین تنظیم فعالیت پلاکت نقش دارد.(۳) آنزیم COX-2 به طور معمول در بافت وجود ندارد به طور عمده با تاخیر آزاد می شود. تنها در هنگام صدمه بافتی و التهابی وارد عمل می گردد.از آن جهت سنتز مشتقات فتالیمید به جهت افزایش اثرات ضد دردی و ضد التهابی مورد توجه قرار گرفته است.(۴)
۱- ۲. هدف:
در طی این تحقیق اثر ضدالتهابی مشتقات جدیدسنتز شده N- آریل فتالیمید با اثر احتمالی مهار همزمان سیکلواکسیژناز و لیپوکسیژناز بررسی شده‌اند.این گروه‌های فارماکوفور با هدف بالا بردن اثرات درمانی و کاهش عوارض جانبی می‌باشند.
فصل دوم
بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه
بخش اول: بررسی متون
۲-۱-۱. مقدمه
داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) از پرمصرف‌ترین ترکیبات در درمان درد و التهاب می‌باشند. سابقه مصرف داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs) توسط بشر به ۳۵۰۰ سال پیش باز می‌گردد.(۵)این داروها از پر مصرف‌ترین دسته‌ه ای دارویی بوده و در درجه اول در درمان درد و التهاب به ویژه آرتریت روماتوئید مورد استفاده قرار می‌گیرند. اولین NSAID(آسپرین) که همچنان مورد مصرف است، بیش از یک قرن است که به عنوان دارو معرفی شده است. (۶) مکانیسم مولکولی آسپرین و سایرNSAID ها اولین بار در دهه ۱۹۷۰ روشن گردید و مشخص شد این داروها اثر ضد التهابی خود را از طریق مهار آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) اعمال می‌کنند. آنزیم سیکلواکسیژناز سنتز PGG₂ را از آراشیدونیک اسید و تبدیل آن به PGH₂ که پیش‌ساز تمامی پروستانوئیدها می‌باشد، کاتالیز می‌کند.
این مکانیسم عمل NSAIDها اثرات مفید ضد التهابی، ضد تب و ضد درد و همچنین عوارض جانبی بر دستگاه گوارش را به خوبی توضیح می‌دهد. متأسفانه بیمارانی که به مدت طولانی از NSAIDها استفاده می‌کنند، از مشکل آسیب گوارشی و در شرایط وخیم از خونریزی و زخم‌های گوارشی رنج می‌برند. از دیگر عوارض این داروها در بعضی بیماران می‌توان به اختلال در عملکرد کلیه، طولانی شدن زمان خونریزی و همچنین انقباض شدید عضلات صاف تنفسی اشاره کرد. (۷)
مهار آنزیم سیکلواکسیژناز توسط داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، علاوه بر این که سنتز پروستاگلاندین‌های محافظ (محصولاتCOX–۱ ) را مهار می کند، افزایش متابولیسم آراشیدونیک اسید در مسیر لیپوکسیژناز را نیز به همراه دارد. در مطالعه‌ای که روی سلولهای استئوبلاست انسانی انجام شد، مشخص گردید که استفاده طولانی مدت از یک مهار کننده‌ی COX به نام NS398 باعث افزایش سطح LTB₄ به میزان۴ برابر مقدار اولیه می‌شود.(۸)
با توجه به نقشی که لکوترین‌ها در فرآیندهای درد و التهاب دارند، افزایش این ترکیبات در ضمن استفاده از NSAIDها علاوه بر کاهش اثرات ضد درد و التهاب این داروها، سبب افزایش عوارض جانبی بخصوص عوارض گوارشی این داروها می‌شود.
به عنوان مثال، لکوترین‌هایی مانند LTC₄ دارای اثرات انقباضی روی عروق مخاط معده هستند و با این کار جریان خون این قسمت را کاهش می‌دهند و سبب آسیب بافتی می‌شوند.
LTB₄ نیز با تحریک انفیلتراسیون لکوسیت‌ها به منطقه آسیب‌دیده در بافت مخاطی باعث افزایش آسیب بافتی می‌شود و با آزاد کردن پروتئازها و رادیکال‌های آزاد و دگرانوله کردن سلولهای التهابی سبب نکروز بافتی می‌گردد.(۹) علاوه بر آن کینین‌ها و نوروپپتیدها و هیستامین‌ها نیز در محل آسیب نسجی آزاد می‌شوند. تحریک غشای نوتروفیل‌ها نیز منجر به تولید بنیان‌های آزاد مشتق از اکسیژن می‌شود. آنیون سوپراکسید از طریق احیای اکسیژن مولکولی ساخته می‌شود و قادر است تولید سایر مولکولهای واکنشی مثل هیدروژن پراکسید و رادیکال‌های هیدروکسیل را تحریک نماید. تداخل این مواد با اسید آراشیدونیک منجر به تولید مواد کموتاکتیک شده و فرایند التهاب را تداوم می‌بخشد.(۱۰)
بنابراین داروهایی که بتوانند همزمان هر دو مسیر ( سیکلواکسیژناز و لیپواکسیژناز) را مهار کنند، و یا اینکه خاصیت گرفتن سوپراکسیدرا داشته باشند یا به عبارتی superoxide scavenger باشند می‌توانند آثار درمانی قویتر و عوارض جانبی کمتری داشته باشند. (۱۱ و ۱۲).
۲-۱-۲. تاریخچه
از دوران باستان تا قرن ۱۹، ترکیباتی از مواد گیاهی حاوی سالیسیلات به ویژه پوست درخت بید در درمان تب و درد مصرف می‌شدند.(۱۳) جزء فعال پوست درخت بید، یک گلیکوزید تلخ به نام سالیسین است که در اثر هیدرولیز به گلوکز و سالیسیلیک اسید تبدیل می‌شود.(۱۴)
در سال ۱۸۷۵ سدیم سالیسیلات به عنوان ضد تب برای درمان تب روماتوئیدی معرفی گردید.(۱۵) پس از اثبات اثرات ضد التهابی استیل سالیسیلیک اسید این ترکیب در سال ۱۸۹۹ تحت عنوان آسپرین به دنیای پزشکی معرفی گردید. این ترکیب هنوز هم به میزان وسیعی در درمان درد، تب و التهاب استفاده می‌شود. در دهه‌ های بعد چندین NSAID دیگر مانند فنیل بوتازون (۱۹۴۹)، ایندومتاسین (۱۹۶۳) و ایبوپروفن (۱۹۶۹) گسترش یافتند اما کشف مکانیسم عمل این داروها تا سال ۱۹۷۱ ناشناخته ماند.(۱۶)
در این سال Sir John Vane آنزیم سیکلواکسیژناز را به عنوان هدف مولکولی مشترک تمامی این ترکیبات معرفی کرد.(۱۷)